L'apparition de la métallose des terres rares commence par le gadolinium rénal

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 2025 (2023) Citer cet article

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Les leitmotivs des complications induites par les agents de contraste de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) vont de l'insuffisance rénale aiguë aux symptômes associés à l'exposition au gadolinium (SAGE)/à la maladie des dépôts de gadolinium, à l'encéphalopathie au gadolinium potentiellement mortelle et à la fibrose systémique irréversible. Le gadolinium est le principe actif de ces agents de contraste, un métal lanthanide non physiologique. Les mécanismes des maladies induites par les agents de contraste IRM sont inconnus. Les souris ont été traitées avec un agent de contraste IRM. Des tissus rénaux humains de patients naïfs de contraste et traités par agent de contraste IRM ont été obtenus et analysés. Les reins (humains et de souris) ont été évalués par microscopie électronique à transmission et microscopie électronique à transmission à balayage avec spectroscopie à dispersion d'énergie des rayons X. Le traitement par agent de contraste IRM a entraîné des vésicules unilamellaires et une mitochondriopathie dans l'épithélium rénal. Les précipités intracellulaires denses aux électrons et le bord extérieur des gouttelettes lipidiques étaient riches en gadolinium et en phosphore. Nous concluons que les agents de contraste IRM ne sont pas physiologiquement inertes. L'innocuité à long terme de ces complexes métal-ligand synthétiques, en particulier en cas d'utilisation répétée, devrait être étudiée plus avant.

Les propriétés des agents de contraste d'imagerie par résonance magnétique (IRM) reposent sur un métal de terre rare, le gadolinium. Parce que le gadolinium est toxique, les agents de contraste d'imagerie par résonance magnétique sont des chélates d'acide aminopolycarboxylique exclusifs conçus pour lier étroitement le métal et améliorer l'élimination rénale. Les complications des agents de contraste IRM comprennent l'encéphalopathie au gadolinium (parfois fatale), une lésion rénale aiguë, la maladie des dépôts de gadolinium/symptômes associés à l'exposition au gadolinium (SAGE)1 et la fibrose systémique « néphrogénique »1,2,3,4,5. L'exposition à n'importe quelle classe d'agent de contraste IRM entraîne la rétention à long terme de gadolinium6. Le gadolinium résiduel de l'exposition aux agents de contraste IRM a été trouvé dans tous les organes vitaux, y compris le cerveau, chez les patients et les modèles animaux7,8,9,10,11. L'urine peut contenir du gadolinium des années après l'exposition aux agents de contraste IRM12.

Nos modèles de rongeurs ont démontré la formation de nanoparticules riches en gadolinium dans les reins et la peau après un traitement systémique par agent de contraste IRM13,14,15,16,17,18,19. Des densités riches en gadolinium ont été trouvées dans le cytoplasme neuronal et les noyaux du cerveau d'individus exposés à des agents de contraste IRM au cours de soins de routine11. Les mécanismes nanotoxicologiques de la maladie induite par le gadolinium sont mal compris5,13,14,15,16,17,18,19,20. Notre compréhension des complications induites par le contraste en IRM est loin d'être complète. Ces études ont été menées pour caractériser la composition des minéraux intracellulaires riches en gadolinium qui se forment après un traitement systémique par agent de contraste IRM.

Les souris ont été traitées avec un agent de contraste à base de gadolinium selon nos protocoles établis13,14,15,16,17,18,20,21. Les changements cutanés, y compris la fibrose, l'augmentation de la cellularité dermique et l'épaississement de l'épiderme (Fig. Supplémentaire S1a – d), ressemblaient à ce que nous avons signalé précédemment15,16,20,21. Il y avait une vacuolisation de l'épithélium tubulaire cortical rénal de souris traitées au gadolinium (Fig. S1e supplémentaire). Ces résultats sont similaires à ce que nous avons précédemment rapporté dans des modèles de rongeurs de lésions rénales induites par le gadolinium14,15,16,17,20,21.

Au niveau ultrastructural, des pathologies glomérulaires et tubulaires rénales étaient évidentes chez les souris traitées (Fig. S2 supplémentaire). Le matériau dense aux électrons était une caractéristique commune du rein chez les hommes et les femmes (Fig. 1). Les précipités denses aux électrons étaient dispersés dans les sections de rein et bordaient souvent de grandes vésicules unilamellaires (Fig. Supplémentaire S2b – d, g – j, Fig. 1c – h, j – n). La toxicité mitochondriale, caractérisée par un gonflement et une augmentation du rapport matrice sur crêtes, était une constatation courante chez les hommes traités au gadolinium (Fig. Supplémentaire S2e – f, g, i) et les femmes (Fig. 1c, d, j, m) . Les tubules rénaux proximaux des mâles et des femelles traités au gadolinium ont montré un nombre accru de vésicules cytoplasmiques élargies (Fig. 1g – j), des saignements apicaux (Figs supplémentaires. S2j, S1d, I, j), des lésions tubulaires (Fig. Supplémentaire S2j), une réduction densité mitochondriale (Fig. Supplémentaire S2k, l), rupture de la membrane basale (Fig. Supplémentaire S2m) et parfois rupture des membranes apicales (Fig. Supplémentaire S2n). La morphométrie quantifiée de la microscopie électronique à transmission est fournie dans le tableau 1.

Changements tubulaires proximaux rénaux chez des souris femelles traitées avec un agent de contraste IRM. ( a ) Cellule tubulaire proximale rénale d'une femme non traitée, montrant une bordure en brosse dense normale et des noyaux ronds histologiquement normaux. Barre d'étalonnage = 10 µm. ( b ) Membrane basale rompue d'un tubule tubulaire proximal rénal chez une femme traitée par un agent de contraste IRM. Barre d'étalonnage = 10 µm. ( c ) Les tubules proximaux contenaient de nombreuses vacuoles chargées de lipides avec des bordures denses aux électrons, des mitochondries dysmorphiques et des vacuoles cytoplasmiques accrues (beaucoup avec des corps de type lipidique et des précipités denses aux électrons). Barre d'étalonnage = 2 µm. ( d ) Tubule proximal abritant une grande mitochondrie toxique (flèche), des vacuoles chargées de lipides (souvent bordées de matériau dense aux électrons), d'une femme traitée par un agent de contraste IRM. Barre d'étalonnage = 2 µm. ( e ) Densités d'électrons spiculées en forme d'oursin adjacentes à une gouttelette lipidique à l'extérieur de la bordure en brosse d'un tubule rénal proximal. Barre d'étalonnage = 1 µm. ( f ) Tubules proximaux rénaux avec noyaux atypiques, vacuoles chargées de lipides (encore une fois, bordées de matériau dense aux électrons), d'une femme traitée avec un agent de contraste IRM. Barre d'étalonnage = 10 µm. (g) Grossissement de la bordure en brosse de (f). Notez les grosses gouttelettes lipidiques et les nanostructures denses aux électrons. Barre = 5 µm. ( h ) Région agrandie de ( g ), mettant en évidence les densités d'électrons entourant les gouttelettes lipidiques et les mitochondries. Barre d'étalonnage = 1 µm. (i) Augmentation de la vacuolisation cytoplasmique dans le tube rénal proximal et mitochondries gonflées chez une femme traitée au gadolinium. Barre d'étalonnage = 5 µm. ( j ) Mitochondriopathie (flèches), caractérisée par une expansion de la matrice et une perte de crêtes dans le tubule rénal proximal d'une femme traitée. La cellule contient également des lipides vacuolisés concomitants avec des nanoparticules denses aux électrons. Barre d'étalonnage = 5 µm. ( k ) Les vésicules unilamellaires dans l'épithélium rénal des animaux traités au gadolinium sont fréquemment bordées de matériau dense aux électrons et coïncident parfois avec des nanostructures spiculées ressemblant à des oursins. Barre d'étalonnage = 2 µm. (I) Cellules tubulaires proximales avec de grandes vésicules cytoplasmiques contenant des lipides et des précipités denses aux électrons. Une augmentation de la cellularité interstitielle d'une femelle traitée au gadolinium est également décrite. Barre d'étalonnage = 10 µm. (m) Grossissement de la vacuole cytoplasmique complexe en (l). Les flèches indiquent la mitochondriopathie. Barre d'étalonnage = 2,0 µm. ( n ) Grossissement d'une vésicule en ( l ) montrant de grosses gouttelettes lipidiques et des nanoparticules denses aux électrons endocytosées. Barre d'étalonnage = 1 µm. Hitachi H7700 TEM, appareil photo numérique AMT 16 mégapixels.

Les cellules pariétales glomérulaires rénales de souris traitées au gadolinium ont montré une vacuolisation (Fig. S3e, f supplémentaire), parfois avec des vésicules unilamellaires (Fig. S3g – i supplémentaire). Parfois, les podocytes présentaient des anomalies similaires (Fig. S3j supplémentaire). Les cellules épithéliales tubulaires distales contenaient parfois du matériel dense aux électrons dans les vacuoles et des signes de stress mitochondrial (Fig. S4 supplémentaire). Les épithéliums tubulaires distaux présentaient également des vésicules unilamellaires intracellulaires, parfois bordées de matériau dense aux électrons (Fig. S4d supplémentaire). Une expansion interstitielle et une cellularité accrue avec occasionnellement un matériau vacuolisé dense aux électrons étaient présentes dans les groupes traités au gadolinium (Fig. S4e – h supplémentaire).

Concomitamment à l'effet Warburg au niveau rénal, le traitement systémique par agent de contraste à base de gadolinium induit une dyslipidémie et une résistance à l'insuline14. L'impact du traitement par agent de contraste à base de gadolinium sur le foie a été examiné (Fig. S5 supplémentaire). Le gadolinium a augmenté les triglycérides intracellulaires, tel qu'évalué par la coloration au rouge d'huile O. La microscopie électronique a révélé que le traitement au gadolinium augmentait les vésicules unilamellaires et réduisait le volume mitochondrial. L'analyse métabolomique des foies a mis en évidence des altérations des métabolites associées au métabolisme des acides aminés, à la glycogenèse et à la glycolyse (tableau supplémentaire S1). Ces résultats soutiennent l'hypothèse selon laquelle les agents de contraste à base de gadolinium ne sont pas biologiquement inertes5.

Le gadolinium peut être détecté dans plusieurs organes après un traitement systémique avec des produits de contraste IRM18. Les précipités denses aux électrons et le matériau dense aux électrons bordant les vésicules unilamellaires / gouttelettes lipidiques ont été localisés à l'aide de la microscopie électronique à transmission (Fig. 2). Ces régions ont ensuite été identifiées à l'aide d'un STEM équipé de XEDS (Fig. 2b – i). Les précipités intracellulaires spiculés, ressemblant à des oursins, ont été visualisés en mode fond noir à partir de tissus spécialement sectionnés et montés (Fig. 2c). Le matériau dense aux électrons bordant les gouttelettes lipidiques vacuolisées (Fig. 2d – e) et les nanostructures spiculées (Fig. 2f) étaient identifiables par le contraste Z. En plus du matériel pathologique dense aux électrons, les mitochondries et les noyaux cellulaires peuvent souvent être visualisés (Fig. 2g, h). Des régions denses en électrons ont parfois été trouvées dans les mitochondries des animaux traités (Fig. 2i).

Les nanoparticules denses aux électrons spiculées dans le rein proviennent du traitement par agent de contraste IRM. ( a ) Micrographie électronique à transmission d'un matériau spiculé dense aux électrons dans une vésicule cytoplasmique, cellule du tubule rénal proximal, d'une femme traitée avec un agent de contraste IRM. La vacuole contient également des vésicules unilamellaires (lipides). Barre d'étalonnage = 500 nm. Hitachi H7700 TEM, appareil photo numérique AMT 16 mégapixels. ( b ) Image au microscope électronique à transmission à balayage sur fond noir de vésicules cytoplasmiques contenant des gouttelettes lipidiques avec des nanoparticules denses aux électrons provenant d'un homme traité avec un agent de contraste IRM. Barre d'étalonnage = 500 nm. Microscope électronique à transmission FEI Tecnai G(2) S-Twin (300 kV) équipé d'un détecteur de rayons X EDAX ECON. ( c ) Grossissement élevé de nanoparticules filamentées, spiculées et denses aux électrons dans le rein d'un homme traité par un agent de contraste IRM. Microscopie électronique à transmission à balayage. Barre d'étalonnage = 50 nm. Microscope électronique à transmission JEOL 2010F FEGSTEM 200 kV avec détecteur à dérive au silicium. ( d ) Vésicule unilamellaire périnucléaire et nanoparticules spiculées dans une cellule épithéliale rénale d'une femme traitée avec un agent de contraste IRM. Microscopie électronique à transmission à balayage. Barre d'étalonnage = 1 µm. (e) Agrandissement de la zone en (d). Barre d'étalonnage = 200 nm. ( f ) Grossissement des nanoparticules denses aux électrons en ( d ). Microscopie électronique à transmission à balayage. Barre d'étalonnage = 200 nm. ( g ) Image de microscopie électronique à transmission à balayage en champ sombre du cortex rénal d'un homme traité par un agent de contraste IRM. De multiples vésicules unilamellaires intracellulaires, un matériau dense aux électrons et des mitochondries sont visibles. Barre d'étalonnage = 2 µm. ( h ) Le grossissement de la région de ( g ) montre des mitochondries arrondies (flèches) et des corps lipidiques bordés de matériau dense aux électrons. Barre d'étalonnage = 500 nm. (i) Une mitochondrie dans le cortex rénal avec une inclusion dense aux électrons, provenant d'un homme traité avec un agent de contraste IRM. Microscopie électronique à transmission à balayage. Barre d'étalonnage = 250 nm. (d–i), microscope électronique à transmission FEI Tecnai G(2) S-Twin (300 kV) équipé d'un détecteur de rayons X EDAX ECON.

Le gadolinium n'est pas un oligo-élément normal13 et possède un signal de signature (en particulier dans la gamme d'énergie de la couche d'électrons L) détectable par XEDS18. Les compositions chimiques de ces matériaux denses aux électrons ont été évaluées dans de nombreuses régions subcellulaires via XEDS (Figs. Supplémentaires S6, S7, S8). Les données de balayage linéaire XEDS ont été obtenues pour le gadolinium, le phosphore, le calcium, le chlore, le chrome, le magnésium, l'oxygène et le silicium. Les précipités denses aux électrons contenaient du gadolinium et du phosphore (Fig. 3, Fig. supplémentaires S6, S7, S8). Les régions non précipitées et les centres des gouttelettes lipidiques ne contenaient pas de gadolinium (Figs. S6, S7, S8 supplémentaires) et le matériau dense aux électrons bordant les lipides (Figs. S6b, S7e, f supplémentaires). Les mitochondries avaient tendance à avoir de faibles concentrations de gadolinium (Fig. S9 supplémentaire, Fig. 4). Les données de balayage linéaire XEDS des régions subcellulaires (Fig. S9 supplémentaire, Fig. 4) ont révélé que les concentrations de gadolinium différaient parmi les précipités denses aux électrons des régions mitochondriales, lipidiques et non mitochondriales / non lipidiques (P = 0) (Fig. 4b, tableau supplémentaire S2). Parallèlement, le phosphore (P < 1 × 10–5), le calcium (P < 3 × 10–9), le magnésium (P = 0), le manganèse (P = 0) et le soufre (P = 0,001) dans le précipité différaient de ces régions subcellulaires (Figs. Supplémentaires S9, S10). La régression linéaire pour les intensités des signaux de gadolinium et de phosphore a montré la plus forte corrélation entre les 2 dans les précipités (r2 multiple de 0,22, 0,25 pour les femmes et les hommes, respectivement ; P < 0,001 par les moindres carrés ordinaires).

Profils de balayage linéaire par spectroscopie à rayons X à dispersion d'énergie (XEDS) à travers les régions sous-cellulaires. Des échantillons de rein ont été obtenus à partir d'une souris mâle traitée par un agent de contraste IRM. (a) (Gauche) Balayage de ligne EDS à travers une gouttelette lipidique intracellulaire en évitant les précipités denses aux électrons (flèches). Données de balayage linéaire XEDS (intensité des rayons X en coups par seconde par rapport à la distance) pour le phosphore (P) correspondant aux régions vésiculaires non lipidiques et unilamellaires. (Panneau du milieu) Zone de gauche tournée pour illustrer un profil de balayage de ligne XEDS (flèche), à travers des précipités (têtes de flèches) et une vésicule unilamellaire. Les nanoparticules présentaient de grandes quantités de gadolinium (Gd) et de phosphore (P). (À droite) Données de balayage de ligne XEDS à travers une seule nanoparticule dense aux électrons et une vésicule unilamellaire. Les précipités denses aux électrons contenaient de grandes quantités de gadolinium et de phosphore. Barres = 2,5 µm. (b) (À gauche) Données de balayage de ligne XEDS à travers des nanoparticules denses aux électrons (flèches) et une vésicule unilamellaire d'un homme traité par un agent de contraste IRM, et les quantités correspondantes de gadolinium et de phosphore. (À droite) Balayage en ligne XEDS (flèche grise) à travers le cytoplasme, la membrane vacuole, le précipité dense aux électrons et la vésicule unilamellaire. Barres = 0,1 µm. Données de balayage de ligne correspondantes pour les éléments d'intérêt du cytoplasme, des nanoparticules et de la vésicule unilamellaire. Microscope électronique à transmission JEOL 2010F FEGSTEM 200 kV, avec système Oxford Analytical AZTec XEDS, équipé d'un détecteur à dérive silicium XMax 80 N 80 mm2.

La composition élémentaire des nanoparticules diffère des autres régions subcellulaires. Le cortex rénal d'une souris traitée par agent de contraste IRM a été analysé par STEM sur fond noir. ( a ) (Panneau supérieur) Grappes de précipités denses aux électrons identifiés dans une cellule épithéliale du cortex rénal d'une souris mâle traitée avec un agent de contraste IRM. Les nombreuses mitochondries et le noyau ellipsoïde suggèrent une cellule tubulaire proximale. Barre = 0,5 µm. (Panneau du milieu) Balayage en ligne XEDS à travers plusieurs nanoparticules spiculées denses aux électrons et mitochondries. Barre = 50 nm. Les données de balayage linéaire XEDS (intensité des rayons X en coups par seconde par rapport à la distance) montrent des niveaux élevés de gadolinium et de phosphore correspondant au balayage linéaire à travers les nanoparticules. (Panneau inférieur) Les mitochondries et le cytoplasme ne montrent pas d'élévations du gadolinium. Une ligne XEDS scanne à travers une mitochondrie et un cytoplasme (en évitant les précipités denses aux électrons). Barre d'étalonnage = 0,2 µm, microscope électronique à transmission JEOL 2010F FEGSTEM 200 kV, avec système Oxford Analytical AZTec XEDS, équipé d'un détecteur à dérive silicium XMax 80 N 80 mm2. (b) Parcelles Ridgeline pour le calcium (Ca), le chlore (Cl), le chrome (Cr), le gadolinium (Gd), le magnésium (Mg), l'oxygène (O), le phosphore (P) et le silicium (Si) dans les précipités intracellulaires, corps/lipides unilamellaires, mitochondries et autres régions subcellulaires. Les signaux XEDS ont été indexés sur les aires totales sous chaque courbe.

Les nanoparticules induites par les agents de contraste IRM sont riches en gadolinium. Le cortex rénal a été analysé à partir d'une souris traitée par agent de contraste IRM. ( a ) Des nanoparticules spiculées denses aux électrons intracellulaires poivrent des cellules tubulaires rénales (flèches). Barre = 2 µm. (b Région agrandie de (a) montrant un amas intracellulaire de précipité en forme d'oursin dense aux électrons. Barre = 200 nm. (c) Données XEDS du précipité, plage d'énergie du gadolinium L (LIIIMI, 5,362 eV ; LIIIMV, 6,058 eV ; et LIMII, 6.690). Les énergies de la couche d'électrons L sont éloignées de celles des éléments physiologiques, ce qui rend ces signaux spécifiques du gadolinium18. Moyenne ± SE, n = 4 précipités individuels. (d) XEDS bidimensionnel (2D) carte pour le gadolinium (Gd), le phosphore (P), l'oxygène (O), le carbone (C), le silicium (Si) et l'osmium (Os) de la nanostructure dense aux électrons présentée dans le panneau (b). Microscope équipé d'un détecteur EDAX.

Les régions riches en nanostructures denses aux électrons ont été cartographiées (Fig. 5a, b) à l'aide de STEM et XEDS. Les signaux XEDS des précipités dans les plages d'énergie de la couche d'électrons du gadolinium L étaient non nuls (Fig. 5c). La cartographie bidimensionnelle a démontré la colocalisation du gadolinium avec le phosphore (Fig. 5d). La cartographie XEDS 2D secondaire des densités d'électrons a confirmé que ces nanoparticules étaient riches en gadolinium et en phosphore (Fig. S11 supplémentaire). En dehors des nanoparticules, d'autres régions subcellulaires contenaient peu ou pas de gadolinium (Fig. 4, Fig. S6 supplémentaire).

À partir des tissus de souris, une modélisation linéaire à variables multiples des données de balayage de ligne XEDS a été utilisée pour analyser la composition élémentaire des régions subcellulaires (c'est-à-dire des nanoparticules riches en gadolinium, des gouttelettes unilamellaires/riches en lipides et des mitochondries) reliant le gadolinium à l'autre évalué éléments (tableau 2). La qualité du modèle pour les précipités denses aux électrons a été optimisée par la méthode du critère d'information d'Akaike (AIC). Le modèle optimal (critères d'information d'Akaike, AIC) pour les débris denses aux électrons a corrélé le gadolinium au phosphore et à l'oxygène (tableau 3). L'analyse en composantes principales a confirmé les corrélations du phosphore et du gadolinium dans les précipités (Fig. S12). Ces données montrent que le gadolinium se déchélate des formulations d'agents de contraste IRM et précipite de manière intracellulaire. Ce phénomène est concomitant avec une vacuolisation des lipides, des lésions mitochondriales et des lésions tubulaires subaiguës.

Chez l'homme, une rétention cérébrale permanente de gadolinium peut résulter de l'utilisation systématique d'agents de contraste IRM22. Le rein est un réservoir de gadolinium dans les modèles de rongeurs13,14,18,20,23. Par conséquent, nous avons étudié le potentiel de métallose des lanthanides chez l'homme. Des échantillons de rein humain ont été obtenus auprès du référentiel de tissus humains de l'Université du Nouveau-Mexique. Le référentiel est accrédité par le College of American Pathologists Guidelines for Biorepositories. Il y avait un nombre égal de donneurs exposés et non exposés aux agents de contraste IRM (n = 5 chacun). Le gadolinium a été quantifié par spectroscopie de masse à plasma à couplage inductif (University of New Mexico Department of Earth & Planetary Sciences). Le gadolinium était détectable dans 100% des échantillons où les donneurs avaient des antécédents d'exposition à un agent de contraste IRM (Fig. S13 supplémentaire).

Ces échantillons humains ont été analysés par TEM et XEDS (University of New Mexico Department of Earth & Planetary Sciences, Fig. 6). Plusieurs spécimens contenaient des précipités denses aux électrons intracellulaires. Les densités d'électrons étaient d'environ 100 nm de diamètre. L'analyse XEDS a révélé que ces précipités intracellulaires contenaient du gadolinium (Fig. 6B). Les tissus humains ont également été analysés par XEDS 2D (Fig. 7). Encore une fois, les nanoprécipités ont montré des élévations de gadolinium et de phosphore. Les scans de ligne STEM XEDS à travers plusieurs précipités (provenant de différents patients) ont de nouveau montré une corrélation entre les niveaux de gadolinium et de phosphore (Fig. 8). Ces résultats démontrent que l'utilisation courante d'un agent de contraste en IRM entraîne une métallose des lanthanides.

Nanoparticules intracellulaires riches en gadolinium dans les reins humains en raison des soins de diagnostic de routine. ( a ) Nanoparticules denses aux électrons dans un rein d'un patient ayant des antécédents d'exposition à un agent de contraste d'imagerie par résonance magnétique. Ce rein a été prélevé 17 jours après l'agent de contraste d'imagerie par résonance magnétique (20 mL). TEM, Hitachi HT7700. (b) Les nanoparticules denses aux électrons sont riches en gadolinium. Rein intégré de (a) (sections de 200 µm). Le balayage linéaire XEDS a été effectué à travers une nanoparticule dense aux électrons. Les données XEDS ont révélé du gadolinium, de l'oxygène et du phosphore. Microscope électronique à transmission à balayage corrigé en aberration JEOL NEOARM 200 kV avec double système d'analyse par rayons X EDS.

L'utilisation courante d'un agent de contraste IRM a entraîné des nanoparticules intracellulaires riches en gadolinium. ( a ) Précipités intracellulaires denses aux électrons (flèches) dans le rein humain. Hitachi H7700 TEM, appareil photo numérique AMT 16 mégapixels. Barres d'étalonnage = 5 µm. (b) (À gauche) Micrographie électronique à transmission à balayage sur fond noir d'un précipité dense aux électrons provenant de l'échantillon de rein représenté en (a). (À droite) Carte XEDS 2D de la nanoparticule en (b). ( c ) Cartographie XEDS 2D pour le gadolinium, le calcium, le phosphore, le soufre, le chlore et le fer de la nanoparticule illustrée en ( b ). ( d ) Balayage linéaire XEDS à travers la particule illustrée en ( b ). Microscope électronique à transmission à balayage à correction d'aberration JEOL NEOARM 200 kV avec double système d'analyse par rayons X EDS.

Balayage de la ligne STEM XEDS à travers une nanoparticule trouvée dans le rein humain. ( a ) Image de microscopie électronique à transmission à balayage en fond noir d'une nanoparticule trouvée dans le rein humain. Les encarts représentent la cartographie XEDS 2D du précipité pour le gadolinium, l'oxygène et le phosphore. Barres d'étalonnage = 50 nm. ( b ) Données de balayage de ligne XEDS à travers la nanoparticule en A montrant le nombre de rayons X corrigé en arrière-plan en fonction de la distance le long du balayage de ligne. JEOL NEOARM (JEM ARM200F), sonde STEM corrigée des aberrations avec double système d'analyse par rayons X EDS.

Les affinités des formulations chimiques exclusives des agents de contraste IRM pour le gadolinium ne sont pas corrélées avec les incidences de fibrose systémique « néphrogénique »/induite par le gadolinium ou de maladie de dépôt de gadolinium (Fig. S14 supplémentaire). La durée de commercialisation d'une marque d'agent de contraste à base de gadolinium est corrélée aux cas de fibrose systémique induite par le gadolinium et de maladie des dépôts de gadolinium. Le traitement systémique avec des agents de contraste IRM entraîne la formation de nanoparticules riches en gadolinium dans nos modèles de rongeurs13,14,15. Le traitement par agent de contraste à base de gadolinium a induit divers changements pathologiques dans plusieurs organes des souris mâles et femelles. Nous fournissons ici un atlas détaillé des analyses au microscope électronique des dommages rénaux causés par les agents de contraste IRM avec la caractérisation des nanoparticules riches en gadolinium qui se forment à partir de la déchélation et de la complexation avec des éléments physiologiques.

Nos résultats démontrent que le traitement systémique avec des agents de contraste IRM conduit à une précipitation intracellulaire dense aux électrons dans l'épithélium tubulaire rénal et les cellules interstitielles chez les mâles et les femelles. La formation de nanoparticules spiculées est similaire à ce qui a été rapporté à partir d'oxyde de gadolinium (Gd2O3) dans des solutions simulées phagolysosomales24. (Il n'y avait pas de différences de pathologie entre les sexes.)

Nos résultats démontrent également une précipitation de gadolinium dans les reins humains à la suite de l'utilisation courante d'un agent de contraste en IRM. La précipitation du gadolinium en une forme minérale insoluble démontre le principe de Le Chatelier25 in vivo (ici et13,14,15) et chez l'homme. Le principe de AL Le Chatelier et F. Braun est qu'un équilibre chimique sujet à perturbation (par exemple, précipitation de gadolinium) va se déplacer pour s'opposer partiellement à la contrainte. Étant donné que le gadolinium précipite sous une forme de sel métallique insoluble, les affinités relatives des chélates pharmaceutiques propriétaires (log(Ktherm) - une mesure in vitro25) seront perturbées. Si le gadolinium précipite hors de la solution (avec du phosphate par exemple), l'équilibre de cette terre rare (Gd3+) et du ligand (L3-) va se dérouler dans le sens suivant,

La formation de nanoparticules chargées de lanthanides in vivo et les séquelles peuvent être la première étape de la fibrose systémique néphrogénique des métalloses des terres rares et des maladies multisymptomatiques telles que la SAGE. Ce phénomène soulève des questions importantes concernant la sécurité des agents de contraste IRM.

Le phosphore dans ces nanoparticules riches en gadolinium implique qu'il s'agit d'un type de phosphate de gadolinium (GdPO4). Bien que le phosphate de gadolinium ne soit pas présent dans la nature, il a été détecté de manière intracellulaire chez des rats traités au chlorure de gadolinium26.

Les spécimens biologiques délicats sont décimés par les hautes énergies des microscopes électroniques à transmission à balayage destinés aux applications de la science des matériaux. Nous rapportons ici une méthode d'évaluation des nanostructures riches en lanthanides dans des échantillons biologiques qui préserve suffisamment de contraste pour localiser les structures subcellulaires. Notre modèle est similaire à celui rapporté chez les patients présentant la vacuolisation caractéristique des tubules rénaux proximaux de la néphropathie induite par le gadolinium27.

Les éléments de terres rares, y compris le gadolinium, ont des propriétés physiques et chimiques uniques qui les rendent indispensables pour les technologies critiques28. L'utilisation et les indications de gadolinium augmentent malgré les avertissements encadrés d'informations de prescription sur la rétention cérébrale permanente et la fibrose systémique «néphrogénique» parfois mortelle. Les données présentées ici démontrent que les produits de contraste à base de gadolinium ne sont pas entièrement bénins. Les agents de contraste à base de gadolinium induisent des modifications pathologiques importantes au niveau des reins13,14,15,20 et de la peau15,16,17,19. La déchélation et la précipitation sont probablement liées à la maladie à symptômes multiples signalée chez les patients atteints de maladies induites par le gadolinium. La localisation, l'identification et la spéciation du gadolinium retenu sont essentielles pour comprendre les mécanismes de toxicité. Nos résultats constituent une base pour comprendre les mécanismes des troubles induits par le gadolinium et le développement de thérapies. Plutôt que de rejeter les patients susceptibles d'avoir souffert de complications dues à des procédures d'IRM améliorées, des échantillons pathologiques doivent être examinés à la recherche de dépôts riches en gadolinium.

Nos résultats suggèrent que le gadolinium est déchélaté des formulations d'agents de contraste IRM in vivo et est métabolisé en nanoparticules intracellulaires minéralisées. Les fortes concentrations de phosphore (et d'oxygène) suggèrent que les nanoparticules contiennent du GdPO4 insoluble (et peut-être du Gd2O3/Gd(OH)3) ou un minéral plus complexe/hétérogène. Le réservoir de phosphore est inconnu. L'abondance de phosphore dans les lipides et la réponse systémique au gadolinium suggèrent que le lessivage des membranes intracellulaires pourrait être un mécanisme. Le gadolinium n'est pas un élément physiologique. Il est raisonnable de supposer que les lésions rénales iatrogènes, la fibrose systémique, les plaques dermiques et le SAGE font tous partie d'un spectre de troubles résultant de la rétention d'un métal lanthanide toxique. La nanotoxicité est sans aucun doute un médiateur des complications des agents de contraste en IRM. La décomposition différentielle des agents de contraste IRM peut expliquer la susceptibilité aux complications.

Toutes les méthodes ont été réalisées conformément aux directives pertinentes et l'étude a été approuvée par le Comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux de l'Université du Nouveau-Mexique (IACUC, protocole 21-201088-HSC, Animal Welfare Assurance # D16-00228, A3350-01, USDA Numéro d'enregistrement 85-R-0014). Des souris C57/BL6 de type sauvage de même sexe ont été randomisées en fonction du poids dans des groupes non traités (n = 10) ou traités par un agent de contraste à base de gadolinium (Omniscan, n = 10)13,14,15,16,17,18,20,21 . Les souris mâles C57/BL6 pesaient 27 g, tandis que les souris femelles C57/BL6 pesaient 20 g et étaient âgées de 6 à 8 semaines au début de l'expérience. L'agent de contraste Omniscan a été injecté par voie intrapéritonéale à une dose de 2,5 mmol par kilogramme de poids corporel. Cette dose équivaut à deux fois la dose humaine cliniquement approuvée (dose équivalente humaine) après ajustement en fonction de la surface corporelle et est conforme aux directives de la Food and Drug Administration for Industry29. Les injections ont été administrées 5 jours par semaine pendant 4 semaines. Les expériences ont adhéré aux directives ARRIVE.

Ont été obtenus auprès du référentiel de tissus humains de l'Université du Nouveau-Mexique (approuvé par le comité d'examen institutionnel du Centre des sciences de la santé de l'Université du Nouveau-Mexique, IRB, protocole n ° 01-313). Le protocole expérimental a été approuvé par le Centre des sciences de la santé de l'Université du Nouveau-Mexique, Human Research Protections Program/Human Tissue Oversight Committee/Scientific Review Committee (SRC #007-21, matériaux anonymisés, Exempt Category 4 HRP-582 ; University of New Protocole n° 19-660 approuvé par la CISR du Centre des sciences de la santé du Mexique). Tous les échantillons ont été obtenus comme non identifiés conformément à ce protocole. Des tissus rénaux congelés instantanément ont été obtenus de 5 personnes ayant des antécédents d'exposition à un agent de contraste IRM et de 5 personnes n'ayant jamais eu de contraste. Les échantillons de tissus congelés sans milieu d'enrobage ont été transportés sur de la neige carbonique depuis le référentiel et stockés à -80 ° C pour une analyse plus approfondie. Des morceaux (10 à 15 mg) de tissu congelé ont été digérés et les concentrations de gadolinium ont été quantifiées à l'aide de la spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif PerkinElmer NexION 3000 avec une limite de détection de 0,01 ppm. Pour la microscopie électronique, les tissus congelés ont été fixés dans du formaldéhyde à 3 % et du glutaraldéhyde à 2 % dans une solution saline tamponnée au phosphate pendant une heure à température ambiante, puis coupés en sections plus petites avec un fixateur frais pendant une nuit à 4 °C. Les pièces ont été lavées, colorées avec de l'acide tannique à 1 % × 1 h, déshydratées et noyées dans de la résine époxy. Pour la microscopie électronique à transmission (TEM), les pièces ont été sectionnées à 60–80 nm et placées sur des grilles de cuivre. Pour le TEM à balayage sur fond noir (STEM), les pièces ont été sectionnées à 100–200 nm sur des grilles de carbone trouées.

Les tissus ont été récoltés et traités comme décrit précédemment14,15,16,19. Les organes sont divisés en fixateur (formol tamponné neutre à 10 % et microscopie électronique comme décrit ici). Les reins sont décapsulés, papillonnés et les cortex divisés en fixateurs. Des tissus hépatiques congelés instantanément ont été inclus dans un milieu à température de coupe optimale et un cryostat a été sectionné sur des lames de verre (70 à 80 μm) et ensuite coloré avec un colorant lipidique, l'huile rouge O. La microscopie a été réalisée à l'aide d'un microscope Nikon Eclipse E200 couplé à un DS- Appareil photo numérique Fi3 (Nikon Instruments Inc., Melville, New York). Le pathologiste vétérinaire (DK) était aveugle aux groupes.

Des coupes de foie colorées à l'huile de rouge O ont été imagées à l'aide d'un objectif à immersion dans l'huile (100 ×) et les images ont été analysées numériquement. Les images ont été évaluées numériquement pour la zone lipidique dans des foies non traités et traités avec un agent de contraste à base de gadolinium à l'aide du logiciel Nikon NIS-Elements BR (Nikon Instruments Inc., Melville, New York).

Des échantillons de foie congelés ont été traités par Human Metabolome Technologies (HMT, Japon) et une spectrométrie de masse par électrophorèse capillaire (CE-MS) a été réalisée. Les métabolites hépatiques des groupes traités au gadolinium qui différaient du foie non traité en utilisant le taux de fausse découverte (méthode FDR, Benjamini et Hochberg), * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001, ont été sélectionnés pour être inclus dans cette étude .

Les cortex rénaux et le foie ont été fixés dans un fixateur contenant du glutaraldéhyde, post-fixés avec de l'acide tannique à 1 %, inclus dans de la résine époxy et sectionnés à 200 nm. Des sections semi-fines, sans coloration secondaire, ont été placées sur des grilles de support à trous de carbone (Fig. S15 supplémentaire) pour la microscopie électronique à transmission à balayage. La microscopie électronique à transmission conventionnelle a été réalisée sur des sections de 60 à 80 nm d'épaisseur à l'aide du Hitachi HT7700 avec une caméra numérique AMT de 16 mégapixels fonctionnant à 80 kV. STEM a mis en œuvre l'utilisation d'un microscope électronique à transmission (TEM) JEOL 2010F FEGSTEM 200 kV, avec un système de spectroscopie à dispersion d'énergie à rayons X Oxford Analytical AZTec, équipé d'un détecteur à dérive de silicium XMax 80N 80 mm2 (UNM) et du FEI Tecnai G( 2) Microscope électronique à transmission F30 S-Twin 300 kV équipé de détecteurs Fischione Instruments HAADF STEM (CINT). Des coupes de rein humain (200 nm) ont été montées sur des grilles de carbone trouées et numérisées avec un microscope à transmission à balayage à correction d'aberration JEOL NEOARM 200 kV (STEM) équipé de deux détecteurs EDS JEOL 100 mm2 contrôlés par le logiciel Oxford Instruments AZTec.

Des profils de balayage à lignes multiples (JEOL 2010F FEGSTEM) ont été réalisés sur les régions d'intérêt. Les données ont été recueillies pour les éléments d'intérêt; gadolinium (Gd), magnésium (Mg), phosphore (P), calcium (Ca), soufre (S), oxygène (O), potassium (K), chlore (Cl) et silicium (Si). Les comptages ont été normalisés (indexés) pour la visualisation des données de balayage linéaire XEDS ; l'emplacement du balayage linéaire a été adapté aux régions d'intérêt. L'analyse XEDS a été réalisée à l'aide d'un Tecnai F30 TEM fonctionnant à 300 keV avec un détecteur EDAX XEDS. L'analyse XEDS secondaire du matériau dense aux électrons a été réalisée à l'aide d'un détecteur EDAX Octane Elite T Super (70 mm2) sur un microscope électronique à transmission monochromatique ThermoFisher Scientific Titan (300 keV) et le JEOL NEOARM 200 kV Aberration Corrected STEM (décrit ci-dessus).

Les données de balayage de ligne XEDS pour chaque élément ont été indexées sur leur surface totale sous la courbe. L'analyse de régression multiple comprenait les valeurs d'index pour les éléments de comparaison, les régions subcellulaires et le sexe. L'analyse statistique a été réalisée avec RStudio (2022.07.1)/R (version 4.0.3).

Les ensembles de données générés et analysés au cours de la présente étude sont disponibles dans le référentiel du Kidney Institute of New Mexico (https://digitalrepository.unm.edu/kinm/5/).

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La recherche a été financée par un prix du mérite de l'administration des anciens combattants (I01 BX001958, BW), une subvention R01 des National Institutes of Health (DK-102085) et Dialysis Clinic, Inc. Ce projet a été financé en partie par les fonds de recherche en santé dédiés du L'école de médecine de l'Université du Nouveau-Mexique a été attribuée au programme phare sur les maladies cardiovasculaires et métaboliques (CVMD), au National Center for Research Resources et au National Center for Advancing Translational Sciences des National Institutes of Health via le numéro de subvention UL1TR001449 (CTSC/DCI Kidney Pilot Projet CTSC004-12 et CTSC/Environmental Health Signature Program Pilot Project CTSC003-13) et soutien partiel de l'Institut de santé cérébrale et comportementale de l'Université du Nouveau-Mexique (UNM) (BBHI 2018-1008, 2020-21-002) et de l'École de l'UNM of Medicine Research Allocation Committee (C-2459-RAC, New Mexico Medical Trust). BW est membre associé du Centre d'excellence en recherche biomédicale sur l'autophagie, l'inflammation et la métabolomique (AIM) (subvention NIH P20GM121176). Les bons d'études du centre AIM sur la métabolomique ont soutenu une partie du travail ici. JD est pris en charge par un supplément NIH Diversity (3UL1TR001449-08S1). Les données ont été générées dans l'installation de microscopie électronique HSC, qui est soutenue par l'Université des sciences de la santé du Nouveau-Mexique. La microscopie électronique à transmission à balayage a été réalisée, en partie, à l'installation de microscopie électronique à transmission du département des sciences de la Terre et des planètes de l'Université du Nouveau-Mexique, une installation soutenue par l'État du Nouveau-Mexique, la NSF et la NASA. Le JEOL NEOARM de l'installation de caractérisation des nanomatériaux de l'Université du Nouveau-Mexique a été soutenu par la subvention NSF MRI DMR-1828731. Ce travail a été effectué, en partie, au Center for Integrated Nanotechnologies, une installation d'utilisateurs du Bureau des sciences exploitée pour le Bureau des sciences du Département américain de l'énergie (DOE) (BW User Agreements 2019AU0120/#204-01_2014, 2021BC0021/#204- 01_2020). Le laboratoire national de Los Alamos, un employeur garantissant l'égalité des chances, est géré par Triad National Security, LLC pour le NNSA du département américain de l'énergie, sous le contrat 89233218CNA000001. Le soutien aux expériences in vivo dans cet article a été fourni par la ressource partagée des modèles animaux du Centre de cancérologie de l'Université du Nouveau-Mexique, financée par NCI 2P30 CA118100 (PI Willman, C.) "UNM Cancer Center Support Grant". La recherche dans cet article a été soutenue par le référentiel de tissus humains et la ressource partagée d'analyse de tissus, financés par le Département de pathologie, le Centre de lutte contre le cancer de l'Université du Nouveau-Mexique et le NCI 2P30CA118100.

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Centre des sciences de la santé de l'Université du Nouveau-Mexique, Albuquerque, NM, États-Unis

Joshua DeAguero, Tamara Howard, Donna Kusewitt, G. Patricia Escobar, Karol Dokladny et Brent Wagner

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Joshua DeAguero, G.Patricia Escobar, Karol Dokladny et Brent Wagner

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James H. Degnan

Initiative Chan Zuckerberg, Redwood City, Californie, États-Unis

Stephen Jet

Centre pour les nanotechnologies intégrées, Laboratoire national de Los Alamos, Los Alamos, NM, 87545, États-Unis

Jean Watt

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BW a conçu le concept de l'étude. JD, AB, SJ, JDW, GPE et BW ont contribué à la conception de la recherche. DK a effectué l'analyse pathologique. JD, TH, AJB, JW et GPE ont réalisé les études de microscopie électronique. AMA a effectué la spectroscopie de masse à plasma à couplage inductif. JD, AJB, JW et BW ont analysé les données. JHD a assuré la consultation statistique et l'édition. JD et BW ont écrit l'article. Tous les auteurs ont approuvé la version finale de l'article.

Correspondance à Joshua DeAguero ou Brent Wagner.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

DeAguero, J., Howard, T., Kusewitt, D. et al. L'apparition de la métallose des terres rares commence par des nanoparticules rénales riches en gadolinium provenant de l'exposition aux agents de contraste d'imagerie par résonance magnétique. Sci Rep 13, 2025 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-28666-1

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Reçu : 09 novembre 2022

Accepté : 23 janvier 2023

Publié: 04 février 2023

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